難攻不落のがんに光明、 次世代CAR-T療法が 固形腫瘍の治療で新成果

2023年12月1日（金） 遺伝子改変T細胞を用いたがん治療が、固形腫瘍にも有効であることを示す研究結果が発表された。 研究チームによると、mRNAワクチンを併用することで、より効果を高められる可能性がある。 ここ数年、遺伝子改変T細胞を用いた治療法の登場により、 治療が困難な血液がんに対する治療は劇的な進歩を遂げた。 この治療法では、患者自身の免疫系を利用してがん細胞を攻撃する。 「キメラ抗原受容体発現T細胞（CAR-T）療法」と呼ばれるこのようなT細胞療法でも、 つい最近まで、がん発症例のほとんどを占める固形腫瘍に有効なものはなかなか開発が進まなかった。 あまりの進歩のなさに、この分野の多くの関係者たちは落胆してきた。 マサチューセッツ総合病院がんセンターの細胞免疫療法部門長を務めるマルセラ・マウス医師は、 「少し前までは、固形腫瘍に対してCAR-T療法を実施しても、どの患者にも効果がなく、少々悲観的な声が聞こえてきました」 新たな臨床試験の結果は、次世代のCAR-T療法がようやく前進し始めたことをうかがわせるものであった。 10月下旬、マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（European Society for Medical Oncology）のカンファレンスで、 バイオンテック（BioNTech）は「BNT211」と呼ばれる治療法に関して、臨床試験の暫定結果を発表した。 同社の研究チームは、主として卵巣がんや胚細胞がんなどの固形腫瘍患者44人を対象に、 さまざまな用量のCAR-T細胞と、場合によっては治療効果を高めるためのワクチンを投与した。 治療効果を評価できるだけの十分なデータが得られた患者38人のうち、 45％が奏効し、腫瘍の縮小あるいは完全な消失が認められた。 発表では、より高用量が投与された27人からなる別の治療群にも焦点が当てられた。 この群では、奏効率はさらに良く、60％近くに上った。 しかし、より深刻な副作用も認められた。 これは、臨床試験が進行中の数百件にものぼるCAR-T療法のうち、ほんの1件の結果に過ぎない。 研究者たちは、CAR-T療法をより有効で、正確で、安全なものにするために試行錯誤を重ねている。 「私たちは日々学び、前進しており、その成果として固形腫瘍にも効果が現れつつあります」とマウス医師は言う。 「格段に有用な治療法になるのではと大いに期待しています」。 ●標的システム T細胞は免疫細胞の一種で、病気の細胞を破壊したり、他の免疫細胞を呼び寄せて攻撃させたりすることで、 身体が感染症に抵抗するのを助けている。 残念ながら、T細胞はがん細胞を認識するのが苦手だ。 CAR-T療法は、その欠点を解消するものだ。 CAR-T療法を実施するには、まず専門技師が患者の血液からT細胞を採取する。 その細胞に遺伝子操作をして、がん細胞表面のタンパク質と結合できるキメラ抗原受容体（CAR）と 呼ばれる受容体を組み込ませる。 次に、この遺伝子操作した細胞を実験室で数百万個になるまで培養し、患者の体内に再注入する。 こうした細胞は、設計上の標的となるタンパク質と出会うと活性化し、そのがん細胞を破壊し始める。 「まさに生きた薬です」と、ヴァンダービルト大学の血液・腫瘍専門医のアンドリュー・ジャルークは説明。 固形腫瘍に対して、この治療法を用いる際の大きな課題のひとつは、 標的として適切なタンパク質を見つけることだ。 「いかにして適切な抗原を見つけ出すのか？ これこそが、この分野の誰もが本当に追い求めていることです」と、 スクリプス研究所（Scripps Research）にある創薬開発が専門の研究機関、 カリバー（Calibr）で生物学的製剤部門の副所長を務めるトラヴィス・ヤング博士。 標的としてふさわしいと思われるタンパク質の中には、重要な組織にも存在しているものがある。 T細胞が腫瘍を標的とする過程で、健康な細胞も攻撃してしまう危険性があるのだ。 15年前、実際にそのような事例が起こった。 乳がんの多くに共通する表面タンパク質である「HER-2」を標的とした、遺伝子改変T細胞を使った臨床試験で、 ある患者が、治療を受けた数分後に呼吸困難に陥り、5日後に死亡した。 T細胞が、彼女の肺細胞にある低レベルのHER-2を認識し、この組織を間違って攻撃したためだ。 バイオンテックは、「クローディン6（Claudin-6）」と呼ばれる特殊なタンパク質を標的とすることで、 この問題を回避した。 このタンパク質は、胎児組織やある種のがん細胞には存在するが、健康な成人組織には存在しない。 もうひとつの解決策は、T細胞をより賢くすることだ。 遺伝子操作により、複数の受容体を発現させたT細胞を作り出せば、 特定の条件が満たされた時だけスイッチが入る、いわば生物学的論理ゲートを持った細胞を作れる。 活性化に2種類の抗原の存在が必須となる細胞（「AND」ゲート）や、 いずれかの受容体が存在すれば活性化できる細胞（「OR」ゲート）を作成できる。 「まるでコンピューターが実行するような、細胞への複数の入力ゲートを人工的に作り出せるのです」とヤング博士。 T細胞はこうしたロジックを使って、腫瘍細胞と正常細胞のどちらと接触したかを判断できる。 それは、T細胞の本来の働きによく似ている。 T細胞には複数の入力経路が存在し、負と正のフィードバックループをなしている。 アーセナル・バイオ（Arsenal Bio）は、 こうした「ロジック・ゲート」的なアプローチを追求する企業のひとつだ。 2023年1月、同社は卵巣がんに対するCAR-T療法の臨床試験を開始した。 時には、治療の標的として利用できるがん細胞特異的なタンパク質、 もしくは複数のタンパク質の組み合わせが存在しないこともある。 そうした場合は、腫瘍特異的な標的が存在しなくても、標的を新たに付け加えることができるかもしれない。 コロンビア大学の研究チームは10月、 腫瘍に標識をつけるよう遺伝子操作したバクテリアを利用したCAR-T療法を開発した、と学術誌「サイエンス」に発表。 同研究チームは、大腸菌（E. coli）の一系統に改変を加えて緑色蛍光タンパク質を発現させ、 その株をマウスに注射した。 この大腸菌は、マウスの腫瘍に蓄積した。 次に、その緑色蛍光タンパク質を標的とするT細胞をマウスに注射した。 「私たちは腫瘍を緑色に塗り上げましたが、T細胞はこの緑色を『見る』ことができたのです」と、 コロンビア大学で合成生物学を研究する博士課程の学生で、論文の筆頭著者であるローザ・ヴィンセント。 なぜ、この大腸菌が腫瘍にのみ蓄積するのかはよくわかっていない。 ヴィンセントは、腫瘍の微小環境と関係があるのではないかと推測。 「免疫が強く抑制されている腫瘍内は、バクテリアが増殖するには絶好の環境です。 たった1個の細胞さえあれば、指数関数的に増殖します。 一方、健康な組織にバクテリアが付着しても、免疫系が即座に排除するでしょう」。 この方法は、今のところ臨床試験には至っていないが、 研究チームはすでにこの研究を発展させる方法について検討している。 ヒトは、マウスよりも大腸菌の表面にある毒素に対して脆弱である。 そのため、「主なリスクとしては、敗血症と毒素性ショックが考えられます」とヴィンセントは指摘。 「しかし、この菌株の毒性を弱めるために使える遺伝子工学的な手法はいくらでもあります」。 ●自然の「OFF」スイッチ がんと闘うために、免疫系を利用することは諸刃の剣でもある。 悪性細胞を破壊するには、強力なT細胞が必要となる。 しかし、T細胞が強力すぎると、大量の炎症分子を分泌して全身に炎症反応を引き起こし、 場合によっては死に至らしめることもあり得る。 こうした「サイトカイン放出症候群」と呼ばれる問題は、認可済のCAR-T療法でも起こり得る。 この症候群は、軽症の場合はインフルエンザのような感覚で、筋肉痛、身体の痛み、発熱を伴う。 重症の場合、激しい炎症により危険な状態に陥る可能性がある。 CAR-T療法において、有効性と毒性のバランスを見極めることは永遠の課題である。 バイオンテックは、まだ最適なバランスを見い出せていない。 発表された臨床試験では、半数以上の被験者にサイトカイン放出症候群が認められた。 ほとんどの症例は軽度であったが、2例でより重度の症状が見られた。 うち1例は急性呼吸不全に陥り、集中治療室での治療を余儀なくされた。 このような問題が高確率で発生したことは、 皮肉にも「ある意味で良い兆候」だとマウス医師は主張する。 この治療法が機能していることを示すものだからだ。 T細胞が、確実にがん細胞のみを標的にできるようになれば、CAR-T療法はより安全なものとなる。 医師たちは、T細胞が患者にダメージを与え始めた場合に備えて、 T細胞の抑制も可能にしておきたいと考えている。 ヤング博士を中心とするカリバーの研究者たちは、 T細胞を活性化させる際に抗体が必要となる、オンオフが可能なCAR-T療法を開発した。 がん細胞に結合する抗体を投与する。 次に、T細胞を注入すると、T細胞は抗体に結合して活性化する。 「抗体が存在しない場合、CAR-T細胞はどの細胞も標的にしません」とヤング博士。 抗体は数日以上はとどまらないため、「CAR-T細胞は、自然に『OFF』状態に戻ります」。 それによって、副作用があった場合は、治療を中断できる。 ●時の試練 バイオンテックでは、CAR-T療法に付きまとうもうひとつの課題である、持続性の問題にも取り組もうとしている。 遺伝子改変T細胞は、体内のがんを完全に根絶できるほど長持ちするとは限らないのだ。 同社の研究者たちは、CAR-T細胞をmRNAワクチンと組み合わせることで、 その持続性を向上させたいと考えている。 T細胞が標的とする抗原と同じ、クローディン6を合成するように、mRNAワクチンに指令を出させるのだ。 周りに抗原が多ければ多いほど、T細胞は活性化する。 がん細胞もクローディン6を発現しているが、固形腫瘍の微小環境がT細胞の働きを妨げている可能性がある。 「CAR-T細胞が腫瘍に到達するころには、免疫抑制的な働きによってあまり増殖できなくなっている可能性があります」とジャルーク医師。 「ワクチンによって、T細胞はクローディン6と確実に接触して活性化され、すぐに十分増殖できるようになるはずです」。 バイオンテックの研究チームがマドリードで発表した暫定結果は、 このアプローチが有効である可能性を示唆している。 ワクチンを投与しなかった群では、「50日目には、CAR-T細胞の大部分が見られなくなりました」と、 結果の発表をしたオランダ癌研究所（Netherlands Cancer Institute）の研究者、ジョン・ハーネン教授。 ワクチンを投与された患者たちは、CAR-T細胞の持続性が向上していた。 こうした患者の多くは、90日が経過してもCAR-T細胞が残存していた。 「この結果を受けて、ワクチンを打たない場合と比較して有効性が高いと判断するには、もう少しデータが必要です」とジャルーク医師。 「増殖性や持続性を高めようとする方法としては、理にかなっていると思います」 将来的に同社は、より多くの患者を対象とした第2相臨床試験の実施を計画している。 「この分野には多くの企業が参入しており、さまざまな新技術について臨床試験が実施されています」とジャルーク医師。 「大成功」とは言えない臨床試験でさえ、貴重な教訓をもたらしてくれるという。 「いずれは、固形腫瘍に効果を発揮する製法に辿り着けるはずだ、と大いに希望を持っています」。 https://medicalai.m3.com/news/231201-news-mittr

「死」とは何か？ 覆る概念、あいまい化する境界線

2023年12月11日（月） 神経科学の研究が進むにつれて、死ぬことはプロセスであり、 生と死の間に明確な境界線はないことがわかってきた。 死のプロセスをより正確に理解できれば、 死を迎えたが、体はまだ比較的無傷である人たちを救えるようになるかもしれない。 出生証明書が人生の始まりのときを意味するように、 死亡証明書はその終わりの瞬間を記すものだ。 この慣行は、生と死を2つの対極的なものとして捉える従来の概念を反映したものだ。 私たちは、突然灯りが消されたように亡くなってしまうまで生き続ける。 死についての考えが広く浸透している一方、 それは時代遅れの社会通念であり、実際には生物学に基づいたものではないという証拠が固まりつつある。 死ぬことは実際にはプロセスであり、人がそれを越えると戻って来れない、 という明確な境界線はそこにはない。 科学者や多くの医師は、死に関するこのより微妙な解釈をすでに受け入れている。 世の中がその考えに追いつくにつれて、生の意味合いは奥深いものになる可能性がある。 「多くの人が再び生き返る可能性があります」と、 ニューヨーク大学ランゴーン医療センター救急救命・蘇生研究部長のサム・パーニア博士。 神経科学者は、脳が驚くべきレベルの酸素欠乏にも耐えることができることを学びつつある。 これは、医師が死のプロセスを覆すまでの猶予時間が、いつかの日か延びる可能性があることを意味する。 他の器官も同様に、現在の医療行為に反映されているよりも、 はるかに長い時間にわたって回復の見込みがあるようで、 臓器提供の可能性が広がることが期待される。 そのためには、私たちが生と死をどのように考え、どのようにアプローチするかを再考する必要がある。 パーニア博士は死について、人がそこから戻ることができない出来事として考えるのではなく、 むしろ酸素欠乏の過渡的なプロセスであり、相当の時間が経過するか、 医療介入が失敗した場合に覆すことができなくなることとして考えるべきだという。 私たちが死についてこのような考え方をするようになれば、 「突然、誰もが『死を治しましょう』と言うようになるでしょう」とパーニア博士は話す。 ●死の概念を覆す 死の法的および生物学的定義は、 一般的に心臓、肺、脳によって支えられている生命維持プロセスの「不可逆的な停止」を指す。 心臓は最もよく不具合を起こす部位で、人類の歴史の大部分において、 心臓が停止すると大抵は元に戻らなかった。 1960年頃に心肺蘇生法が発明されて、その状況は変わった。 それまでは、心拍停止の再開は、ほぼ奇跡の産物だと考えられていた。 今では、それは現代医学で達成可能な範囲内にある。 心肺蘇生法により、死という概念を初めて大々的に再考することになった。 「心停止」という言葉が辞書に登録され、 一時的な心機能の喪失と生命の永久停止との間に明確な意味上の分離が生まれた。 心肺蘇生法とほぼ同時期に、肺に空気を送り込むことで機能する機械式陽圧人工呼吸器が出現したことで、 たとえば頭部への銃撃、重度の脳卒中、交通事故などで致命的な脳損傷を負った人でも、 呼吸を続けることが可能となった。 これらの患者が亡くなった後の解剖で、研究者らは一部の患者の脳が深刻な損傷を受けており、 組織が液化し始めていることを発見した。 シアトルにあるアレン脳科学研究所の神経科学者クリストフ・コッホ博士は、 このような場合、人工呼吸器は基本的に「心臓が鼓動する死体」を作り出していたと語る。 これらの所見は、脳死という概念につながり、 心臓の鼓動が停止する前にそのような患者の死亡宣告ができるかどうかについて、 医学的、倫理的、法的な議論をするきっかけとなった。 最終的には多くの国が、この新しい死の定義を何らかの形で採用した。 脳死であれ、生物学的な死であれ、そのプロセスの背後にある科学的な複雑さは、 はっきりとは解明されていない。 ベルギーのリエージュ大学の神経科学者シャーロット・マルシャル博士は、 「死につつある脳の特徴を詳しく調べれば調べるほど、疑問が増えます。それはとても複雑な現象です」。 ●瀬戸際の脳 これまで医師たちは、脳は酸素が供給されなくなってから数分後にダメージを受け始めると考えてきた。 ミシガン大学の神経科学者ジモ・ボルジギン准教授は、 「なぜ私たちの脳は、これほど壊れやすい構造になっているのか疑問に思うはずです」 最近の研究では、おそらく実際にはそうではないことが示唆されている。 科学者らは2019年、4時間前に屠殺場で首を切り落とされた32頭のブタの脳の一連の機能を回復させることができたと 『ネイチャー』誌で報告した。 この研究者らは、保護薬剤のカクテルを注入した酸素を豊富に含む人工血液を使って、 脳内の血液循環と細胞活動を再開させた。 ニューロンの発火を止める薬剤も使われ、ブタの脳が意識を取り戻す可能性を阻止した。 彼らはこの実験の終了まで、脳を最長36時間生かし続けた。 「私たちの研究は、おそらくこれまで考えられていたよりも、 はるかに多くの酸素欠乏による脳のダメージが回復可能であることを示しています」と、 論文の共著者でイェール大学の生命倫理学者スティーブン・レーサム博士。 2022年、レイサム博士とその同僚は2本目の論文をネイチャー誌で公開し、 1時間前に殺された全身状態のブタの脳や心臓など、複数の器官の多くの機能を回復させることができたと発表。 レイサム博士らはこの実験を6時間続け、麻酔をかけられ、 死んだとされる動物が血液循環を取り戻し、多くの重要な細胞機能が活性化したことを確認した。 「これらの研究が示しているのは、生と死の境界線が私たちがこれまで考えていたほど明確ではないということです」と、 イェール大学医学部の神経科学者で、ブタに関する両方の研究の上席著者であるネナド・セスタン博士。 死には「私たちが思っているよりも長い時間がかかりますが、 少なくともその一部のプロセスは停止させて元に戻すことができるのです」 数は少ないが、人間を対象とした研究でも、 脳は心臓の鼓動が止まった後の酸素欠乏への対処において、 私たちが考えているよりも優れていることが示唆されている。 「脳が生命を維持するための酸素を奪われると、異常な電気サージが起こることがあるようです」とコッホ博士。 「理由はわかりませんが、少なくとも数分間は過活動状態になります」。 9月にリサシテイション（Resuscitation）誌に発表された研究で、 パーニア博士とその同僚は、入院中に心停止を経験した85人の患者から、 脳内の酸素と電気活動のデータを収集した。 ほとんどの患者の脳活動は最初、脳波モニター上で平坦となっていたが、 そのうちの約40%では、心肺蘇生の開始から最長60分の間に、 それら患者の脳内で正常に近い電気活動が断続的に再出現した。 5月に米国科学アカデミー紀要（PNAS：Proceedings of the National Academy of Sciences）に発表された研究で、 ボルジギン准教授とその同僚は、2人の昏睡患者の脳の活動が、 人工呼吸器を外された後に急増したことを報告した。 同准教授によると、脳波のサインは患者が死亡する直前に発生し、意識がある状態の特徴がすべて示されていた。 不明な点は多く残されているが、このような発見は死のプロセスと意識のメカニズムについて、興味深い疑問を提起する。 ●死後に生きる 死のプロセスの背後にあるメカニズムについて、 科学者が学べば学ぶほど、「より体系的な救命活動」が開発される可能性が高まるとボルジギン准教授は言う。 最良のシナリオでは、この一連の研究によって 「医療行為のあり方が塗り替えられ、多くの人々の命が救われる可能性があります」。 人はいつかは死ぬ運命であり、救うことができないときが来るだろう。 死のプロセスをより正確に理解できれば、これまで健康であったものの、予期せぬ形で早期の終わりを迎え、 しかし体はまだ比較的無傷である人たちを医師が救える可能性がある。 心筋梗塞に見舞われた人、致命的な失血で亡くなる人、窒息や溺れた人などである。 このような人たちの多くが死亡し、亡くなったままであるという事実は、 単に「適切なリソースの割り当て、医学的知識、生き返らせるための十分な進歩の欠如」を反映しているとパーニア博士は言う。 ボルジギン准教授の望みは、最終的に死のプロセスを「秒刻みで」理解することだ。 これを解明できれば、医学の進歩に貢献できるだけでなく、 「脳機能に関する理解を修正して、革命的に変える」ことができると言う。 セスタン博士も同様に、ブタの脳や他の器官の代謝機能を回復させるために使った「技術を完成させる」ことを目指して、 同僚とともにフォローアップ研究に取り組んでいる。 この一連の研究は、最終的には、心臓が停止した人の脳や他の器官の酸素欠乏による損傷を （もちろん、ある程度までではあるが）回復させることができる技術につながる可能性がある。 この方法が成功すれば、医師が実際に亡くなった人から臓器を回収する猶予時間が延長され、 臓器提供が可能な人の数が増える可能性がある。 このようなブレークスルーが実現するとしても、 何年にもおよぶ研究が必要になるだろうとセスタン博士は強調する。 「誇張しすぎたり、過度に約束したりしないことが重要。 だからといって、私たちにビジョンがないという意味ではありません」。 一方で、死のプロセスに関する進行中の研究は、間違いなく私たちの死の概念に挑戦し続け、 神学的なものから法律的なものまで、科学や社会の他の領域に大きな変化をもたらすだろう。 「死は神経科学のものではありません。私たち全員が死と関係しているのです」。 https://medicalai.m3.com/news/231211-news-mittr